Las actividades de la Universidad en el interior se remontan a principios de siglo cuando en 1906 un decreto del Poder Ejecutivo creaba las Escuelas de Agronomía y Veterinaria bajo la órbita de la Universidad. En 1911, se estableció por ley la instalación de Estaciones Experimentales en Paysandú, Salto y Cerro Largo (Bañados de Medina) con el objetivo de promover la investigación, la producción industrial y la formación de capataces y un año más tarde se promulgó la ley que dispuso la creación de liceos en los departamentos del interior del país. A mediados de los 50, durante el rectorado del Dr. Mario A. Cassinoni, se dio un fuerte impulso a la descentralización de la Universidad en estrecha vinculación con el fomento de la política de extensión universitaria. A tales efectos en 1956 se creó la Comisión de Extensión Universitaria y Acción Social (que pasaría a denominarse Departamento de Extensión Universitaria y Acción Social). Esta repartición, retomando la experiencia previa de las Misiones Sociopedagógicas, desarrolló una intensa labor de extensión en distintas localidades del país. Asimismo en 1957 comenzó la primera experiencia de enseñanza regular en el interior con la implementación de los cursos de primer año de Derecho y Notariado en la ciudad de Salto. En 1958 se organizó la Semana Universitaria de Colonia en la cual se dictaron cursos sobre Ciencias, Letras, Sociología y Pedagogía a cargo de docentes uruguayos y argentinos. Esta experiencia se repetiría en otras ciudades del interior en las décadas siguientes. Asimismo, entre 1957 y 1959, el Departamento de Extensión implementó su programa rural en la localidad de Pintos, departamento de Flores. En 1963 se estableció la Estación Experimental en Paysandú, a partir de la transformación de la vieja Escuela de Práctica y Campo Experimental dependiente de la Facultad de Agronomía, en un centro de investigación y enseñanza agrícola. En 1969 y 1970 respectivamente se crearon las Casas de la Universidad de Paysandú y Salto con el propósito de crear espacios urbanos de difusión cultural y en algunos casos de enseñanza. Este proceso de descentralización fue interrumpido cuando la Universidad fue intervenida en octubre de 1973. Durante el período de la dictadura se creó la Dirección General de Extensión Universitaria y bajo su dependencia la División de Servicios del Interior. Entre sus realizaciones pueden mencionarse: la reapertura de la Casa de la Universidad en Salto
donde comenzaron a dictarse cursos de Arquitectura, Veterinaria, Agronomía e Ingeniería, y la instalación, en 1979, de la Escuela Universitaria Médica en Paysandú. En 1985 cesó la
intervención y se reinstalaron los organismos de cogobierno de la Universidad. Durante ese año se realizó un Encuentro con el Interior en la ciudad de Tacuarembó que dio un fuerte impulso a las actividades universitarias en distintas ciudades del interior. En 1987 se aprobó el Estatuto de la Regional Norte. En los años siguientes se instalaron las casas de la Universidad en Tacuarembó yRivera. A partir de las Jornadas de Extensión Universitaria realizadas en Paysandú a fines de 2004, se resuelve la creación de la Comisión Gestora de Descentralización encargada de desarrollar políticas hacia el interior y que en el 2007 pasó a denominarse Comisión Coordinadora del Interior (CCI)